癌症研究人员面临的最大挑战之一是了解为什么有些患者对治疗没有反应。在某些情况下，肿瘤表现出所谓的多药耐药性 (MDR)，这极大地限制了患者的治疗选择。西班牙国家癌症研究中心 (CNIO) 的研究人员发现了 MDR 的原因之一，以及对抗它的潜在策略。该工作主要基于细胞系，因此距离临床应用还有很长的路要走，发表在EMBO Molecular Medicine 上。

我们的研究结果“解释了为什么许多可用的疗法在某些肿瘤中不起作用，同时确定了这些耐药癌症的弱点，”CNIO 基因组不稳定性小组负责人、该研究的主要作者 Oscar Fernandez-Capetillo 解释说。这项研究。“我们现在知道，可以使用已经存在的药物来利用这个漏洞。”

正如研究表明的那样，使特定基因 FBXW7 功能失活的突变“降低了对绝大多数可用疗法的敏感性”，但同时使肿瘤细胞容易受到特定类型的作用药物：那些激活“综合应激反应”（ISR）的药物。

人类癌症中非常常见的突变

作者补充说：“FBXW7 是人类癌症中 10 个最常发生突变的基因之一”，并且与“所有人类癌症中的低生存率”有关。

该研究首先在小鼠干细胞中使用 CRISPR 技术来寻找对顺铂、rigosertib 或紫外线等抗肿瘤药物产生耐药性的突变。FBXW7 基因的突变很早就出现了，这表明这种突变可以带来耐多药。对癌细胞系百科全书(CCLE)等数据库的生物信息学分析，以及超过一千种人类癌细胞系对数千种化合物的反应的信息，证实 FBXW7 突变细胞对该数据集中可用的大多数药物具有抗药性.

无论突变如何，癌症治疗反应门户(CTRP) 中的进一步分析显示，FBXW7 表达水平的降低也与对化疗的较差反应有关。事实上，作者建议使用 FBXW7 水平作为生物标志物来预测患者对药物的反应。

没有 FBXW7，线粒体会受到压力

在确定了 FBXW7 缺乏症和多重耐药性之间的联系后，研究人员开始寻找其原因。他们在线粒体中发现了它，线粒体是参与新陈代谢和细胞呼吸的细胞器。

FBXW7 缺陷细胞显示出过量的线粒体蛋白，此前已发现这与耐药性有关。然而，对这些细胞器的详细分析进一步表明，这些多重耐药细胞的线粒体似乎承受着很大的压力。

一种对肿瘤细胞有效的抗生素

这种线粒体应激的发现将是确定克服 FBXW7 突变细胞耐药性的策略的关键。线粒体是数十亿年前与原始真核细胞融合的古代细菌的残余；因此，如果抗生素攻击细菌，抗生素能否杀死线粒体过多的癌细胞？

事实上，过去已经确定了某些抗生素的抗肿瘤特性，但这些都是孤立的病例，因此可能归因于患者的未知个体突变。Fernandez-Capetillo 和他的团队已经证明，抗生素替加环素确实对 FBXW7 缺陷细胞具有毒性，为解决多重耐药性开辟了一条新的研究途径。

通过过度激活压力反应起作用的药物

但可能更重要的是发现为什么这种抗生素具有抗肿瘤特性。刚刚发表的论文的作者表明，替加环素通过过度激活综合应激反应 (ISR) 来杀死细胞，并进一步证明其他能够激活 ISR 的药物也对具有 FBXW7 突变的细胞具有毒性。

值得注意的是，这些 ISR 激活药物中有许多是当今临床常用的肿瘤疗法，直到现在人们都认为它们是通过其他机制起作用的。然而，本研究表明，它们的部分抗肿瘤功效是由于它们在激活 ISR 方面的作用。

“我们的研究以及最近的其他工作表明，激活 ISR 可能是克服化疗耐药性的一种方法。但是，还有很多工作要做。哪些药物可以最好、最强烈地激活 ISR？哪些患者将从中受益最多战略？尝试回答这些问题是我们近期的目标，”Fernandez-Capetillo 说。

这项工作得到了西班牙科学与创新部、西班牙抗癌协会 (AECC) 和“La Caixa”基金会等机构的资助