人类免疫缺陷病毒1，更广为人知的名字是HIV-1，以其神奇的逃避免疫系统的能力而闻名。斯克里普斯研究中心的科学家和合作者们现在发现了我们的先天免疫系统——人体攻击外来入侵者的第一道快速防线——是如何检测到HIV-1的，即使这种病毒的数量非常少。

这项研究结果于2022年7月8日发表在《分子细胞》(Molecular Cell)杂志上，揭示了暴露于HIV-1时激发先天免疫反应的两步分子策略。这一发现可能会影响艾滋病毒治疗和疫苗的药物开发，也会影响我们对先天免疫反应在其他领域的影响的理解，包括阿尔茨海默氏症等神经退行性疾病。

免疫学和微生物学系教授Sumit Chanda博士说:“这项研究描述了免疫系统如何识别一种非常神秘的病毒，然后激活导致免疫激活的下游级联。”“从潜在的治疗角度来看，这些发现为疫苗和佐剂模拟免疫反应开辟了新的途径，并为预防艾滋病毒感染提供了额外的解决方案。”

先天免疫系统先于适应性免疫系统被激活，适应性免疫系统是人体的第二道防线，涉及到更多的特殊功能，比如产生抗体。先天免疫系统的主要职责之一是识别“自我”(我们自己的蛋白质和遗传物质)和外来元素(如病毒或其他病原体)。环GMP-AMP合酶(cGAS)是先天性免疫系统中感知细胞中漂浮的DNA的关键信号蛋白。如果cGAS确实检测到外来物的存在，它就会激活分子通路来击退入侵者。

然而，由于HIV-1是一种RNA病毒，它产生的DNA非常少——事实上，如此之少，以至于科学家们还不知道cGAS和先天免疫系统如何能够检测到它，并将它与我们自己的DNA区分开来。

斯克里普斯研究中心的科学家们发现，先天免疫系统需要两步安全检查才能激活以对抗HIV-1病毒。第一步涉及到一种必需蛋白质——多谷氨酰胺结合蛋白1 (PQBP1)——在HIV-1进入细胞并进行复制之前识别其外壳。然后PQBP1包裹并装饰病毒，充当召唤cGAS的警报信号。一旦病毒外壳开始分解，cGAS就会激活对抗病毒的其他免疫相关途径。

研究人员最初惊讶地发现，针对HIV-1的先天免疫激活需要两个步骤，因为大多数其他dna编码病毒只需要一个步骤就能激活cGAS。这与使用双因素身份验证的技术类似，比如要求用户输入密码，然后回复确认电子邮件。

这种由两部分组成的机制也为疫苗接种方法打开了大门，可以利用在PQBP1修饰分子后，病毒开始在宿主细胞中复制之前启动的免疫级联反应。

“虽然适应性免疫系统一直是艾滋病毒研究和疫苗开发的主要重点，但我们的发现清楚地显示了先天免疫反应在检测病毒中发挥的关键作用，”该研究的第一作者、钱达实验室的高级工作人员科学家Sunnie Yoh博士说。“在PQBP1修饰了病毒衣壳之后，在病毒能够插入宿主基因组并进行复制之前，通过调节这个两步过程中的狭窄窗口，有可能开发出对抗HIV-1的新型佐剂疫苗策略。”

通过阐明先天免疫系统的工作原理，这些发现也阐明了我们的身体如何对其他自身免疫或神经退行性炎症疾病做出反应。例如，PQBP1已被证明与tau蛋白(在阿尔茨海默病中变得失调的蛋白)相互作用，并激活相同的炎症cGAS通路。研究人员将继续研究先天免疫系统如何参与疾病的发生和发展，以及它如何区分自身细胞和外来细胞。