传感器识别血液中错误折叠的蛋白质生物标志物。这提供了在出现任何症状之前检测阿尔茨海默病的机会。研究人员打算将其推向市场成熟度。

阿尔茨海默病在出现第一个临床症状之前有 15 到 20 年的无症状期。使用在波鸿开发的免疫红外传感器，一个研究小组能够在出现第一个临床症状之前长达 17 年识别出血液中阿尔茨海默病的迹象。该传感器检测蛋白质生物标志物β-淀粉样蛋白的错误折叠。随着疾病的进展，这种错误折叠会导致大脑中的特征性沉积物，即所谓的斑块。

Klaus Gerwert 教授说：“我们的目标是在有毒斑块在大脑中形成之前，通过简单的血液测试来确定在后期发生阿尔茨海默病痴呆的风险，以确保能够及时启动治疗。” ，波鸿鲁尔大学蛋白质诊断中心 (PRODI) 的创始主任。他的团队与海德堡德国癌症研究中心 (DKFZ) 的一个小组合作开展了这项研究，该小组由 Hermann Brenner 教授领导。

该团队于 2022 年 7 月 19 日在《阿尔茨海默病与痴呆症：阿尔茨海默病协会杂志》上发表了使用免疫红外传感器获得的结果。这项研究得到了 2022 年 3 月 2 日在同一期刊上发表的一项比较研究的支持，其中研究人员使用了互补单分子阵列 (SIMOA) 技术。

早期发现阿尔茨海默病高风险无症状人群

研究人员分析了在萨尔州进行的 ESTHER 研究参与者的血浆，以寻找潜在的阿尔茨海默氏症生物标志物。血液样本是在 2000 年至 2002 年间采集的，然后被冷冻。当时，测试参与者的年龄在 50 至 75 岁之间，尚未被诊断出患有阿尔茨海默病。对于目前的研究，选择了 68 名在 17 年的随访期间被诊断患有阿尔茨海默病的参与者，并与没有此类诊断的 240 名对照受试者进行了比较。由 Klaus Gerwert 和 Hermann Brenner 领导的团队旨在确定在研究开始时血液样本中是否已经发现了阿尔茨海默病的迹象。

免疫红外传感器能够以高度的测试准确度识别出后来患上阿尔茨海默病的 68 名测试对象。为了进行比较，研究人员使用互补的、高度敏感的 SIMOA 技术检查了其他生物标志物——特别是 P-tau181 生物标志物，目前在各种研究中被提议作为一种有前途的生物标志物候选物。“然而，与临床阶段不同，该标记不适合阿尔茨海默病的早期无症状阶段，”Klaus Gerwert 总结了比较研究的结果。“令人惊讶的是，我们发现胶质纤维蛋白 (GFAP) 的浓度可以在临床阶段前 17 年指示疾病，尽管它的精确度远低于免疫红外传感器。” 仍然，

初创公司旨在将免疫红外传感器推向市场成熟度

波鸿的研究人员希望，基于β-淀粉样蛋白错误折叠的早期诊断可以帮助在早期阶段应用阿尔茨海默病药物，从而产生明显更好的效果——例如，最近在美国获得批准的药物 Aduhelm。“我们计划使用错误折叠测试来为老年人建立一种筛查方法，并确定他们患阿尔茨海默氏症的风险，”克劳斯·格韦特说。“我们新成立的初创公司 betaSENSE 的愿景是，在发生不可逆转的损害之前，可以在无症状阶段停止这种疾病。” 尽管该传感器仍处于开发阶段，但该发明已在全球范围内获得专利。

阿尔茨海默病药物的临床试验经常失败

药物 Aduhelm 于 2021 年春季在美国获得 FDA 批准，已被证明可以清除大脑中的淀粉样蛋白-β 斑块。然而，先前的研究表明，它对记忆丧失和定向障碍等临床症状的影响很小。因此，欧洲药品管理局于 2021 年冬季决定不在欧洲批准该药物。“到目前为止，阿尔茨海默病药物的临床试验已经失败了十几个，显然是因为试验中使用的既定斑块测试没有及时发现这种疾病，”格韦特说。“似乎一旦斑块沉积，它们就会在大脑中引起不可逆转的损伤。” 在迄今为止的测试中，这些斑块要么通过复杂且昂贵的 PET 扫描技术直接在大脑中检测到，要么通过 ELISA 或质谱技术使用侵入性获得的脑脊液中的蛋白质生物标志物浓度以不太复杂的方式间接确定。与已建立的斑块诊断相反，免疫红外传感器指示淀粉样蛋白的早期错误折叠，这导致了较晚的斑块沉积。“然而，这种错误折叠是阿尔茨海默病的原因还是只是一个伴随因素，仍然存在争议，”Gerwert 指出。“对于治疗方法，这个问题至关重要，但与诊断无关。错误折叠表明阿尔茨海默病的发作。”

“治疗干预的确切时间在未来将变得更加重要，”Klaus Gerwert 团队的第一作者和博士生 Léon Beyer 预测道。“未来药物试验的成功将取决于研究参与者的特征是否正确，并且在研究开始时尚未显示出不可逆转的损害。”

帕金森氏症和 ALS 的生物标志物

错误折叠的蛋白质在许多神经退行性疾病中起着核心作用，例如帕金森病、亨廷顿病和肌萎缩侧索硬化症 (ALS)。正如研究人员所表明的那样，免疫红外传感器原则上也可用于检测其他错误折叠的蛋白质，例如 TDP-43，这是 ALS 的特征。他们不测量特定蛋白质的浓度，而是使用疾病特异性抗体检测其错误折叠。“最重要的是，这种平台技术使我们能够在神经退行性疾病的早期阶段做出基于生物标志物的差异化、精确的诊断，目前应用的基于症状的诊断非常困难并且容易出错，”Gerwert 强调说。