巨噬细胞是我们先天免疫反应的关键细胞。通过填充我们身体中几乎所有的组织，这些细胞在维持我们器官处于健康状态方面发挥着至关重要的作用，因为它们不断清除死亡的细胞或清除侵入组织的微生物。作为一种专门负责进食和吞噬的细胞，巨噬细胞非常适合吸收、消化和破坏异物。

然而，某些微生物和细菌（如沙门氏菌）已开发出保护自身免受巨噬细胞消化尝试的策略，从而导致严重的伤寒感染和炎症。弗莱堡免疫生物学和表观遗传学MPI的科学家现在在科学杂志《自然代谢》上发表的最新研究中报告了吞噬溶酶体和线粒体之间的细胞间串扰如何限制巨噬细胞内此类细菌的生长。

来自消化细胞器的信号

与大多数其他细胞一样，巨噬细胞的内部分为几个不同的隔间。这些所谓的“细胞器”各自承担着细胞内的特定功能，类似于人类的器官系统，它们在我们的身体中发挥着特定的作用。作为专业的清道夫细胞，巨噬细胞有一个非常突出的消化细胞器，即吞噬溶酶体，在那里被吞噬的微生物通常被降解成碎片并失活。马克斯·普朗克小组组长安吉丽卡·兰博德说：“人们早就知道分子TFEB（转录因子EB）对吞噬溶酶体系统的调节很重要。最近的证据也表明TFEB支持防御细菌。”。

她和她的团队希望了解TFEB是如何准确地介导其在巨噬细胞中的抗菌作用的。他们证实了早期的发现，即广泛的微生物、细菌和炎症刺激物激活TFEB，从而激活吞噬溶酶体系统。Angelika Rambold说：“病原体信号触发TFEB是有道理的，因为巨噬细胞在吞噬一顿细菌后很快需要一个更活跃的消化系统。但有趣的是，实验还揭示了TFEB激活对另一个细胞内细胞器系统——线粒体——的额外强烈影响。这对我们来说是完全意外和新颖的。”。

指导线粒体提高抗菌活性

线粒体被称为“细胞的能量之源”。由线粒体内外膜组成，这些细胞器是细胞呼吸和从营养物质中释放能量的主要场所。此外，最近发现免疫细胞中的线粒体是抗菌代谢产物的来源。

通过使用广泛的实验工具集，包括代谢组学、分子生物学和成像技术，马克斯·普朗克研究人员确定了控制溶酶体和线粒体之间意外串扰的途径。Angelika Rambold解释道：“巨噬细胞利用广泛的细胞间通讯：溶酶体激活TFEB，TFEB穿梭到细胞核中，控制一种叫做IRG1的蛋白质的转录。这种蛋白质被导入线粒体，在线粒体中作为一种主要酶，产生抗微生物代谢产物衣康酸。”。

利用细胞器通讯控制细菌感染

研究人员探索了是否可以利用这一新发现的途径来控制细菌生长。安吉丽卡·兰博德说：“我们推测，激活这一途径可以用于靶向某些细菌，如沙门氏菌。”。沃尔茨堡大学的合作科学家亚历山大·韦斯特曼解释说：“沙门氏菌可以逃避吞噬溶酶体系统的降解。它们设法在巨噬细胞内生长，这可能导致这些细菌传播到感染体内的几个器官。”。

当研究人员在小鼠感染的巨噬细胞中激活TFEB时，TFEB-Irg1-itaconate途径抑制了细胞内沙门氏菌的生长。这些数据表明，溶酶体与线粒体的相互作用代表了一种抗菌防御机制，以保护巨噬细胞免受细菌生长生态位的利用。

鉴于耐多药细菌的出现越来越多，根据各专家组的数据，到2050年，预计每年死亡人数将超过1000万，因此，确定新的策略来控制逃避免疫机制的细菌感染变得非常重要。利用TFEB-Irg1-衣康酸途径或衣康酸本身治疗衣康酸敏感细菌引起的感染可能是一条有前途的途径。然而，弗赖堡和韦尔茨堡的科学家表示，需要做更多的工作来评估这些新的干预点是否可以成功应用于人类。