德克萨斯大学MD安德森癌症中心研究人员的一项新研究表明，癌细胞产生少量自身形式的胶原蛋白，形成一种独特的细胞外基质，影响肿瘤微生物群并防止免疫反应。这种异常的胶原蛋白结构与人体内正常的胶原蛋白有根本不同，为治疗策略提供了高度特异性的靶点。

今天发表在《癌症细胞》杂志上的这项研究是基于之前发表的Raghu Kalluri医学博士、博士、癌症生物学主席和James P.Allison研究所手术主任实验室的研究结果，旨在对成纤维细胞和癌细胞产生的胶原蛋白的独特作用有一个新的认识。

该研究的资深作者卡卢里（Kalluri）说：“癌细胞生成一种非典型胶原蛋白，以创建自己的保护性细胞外基质，帮助其增殖、生存和排斥T细胞的能力。它还以一种有助于其茁壮成长的方式改变微生物群。”。“揭示和理解这种独特的适应可以帮助我们针对更具体的治疗来对抗这些影响。”

I型胶原蛋白是体内最丰富的蛋白质，由成纤维细胞产生，主要存在于骨骼、肌腱和皮肤中。此前，肿瘤中的胶原蛋白被认为会促进癌症的发展，但卡卢里的实验室表明，它可能在抑制胰腺癌进展中起到保护作用。

在正常形态下，胶原蛋白是由两条α1链和一条α2链组成的异源三聚体，其组装形成三螺旋结构，作为细胞外基质的一部分。然而，在研究人类胰腺癌细胞系时，研究人员发现细胞仅表达α1基因（COL1a1），而成纤维细胞同时表达这两种基因。

进一步分析表明，癌细胞通过表观遗传超甲基化使α2基因（COL1a2）沉默，导致由三条α1链组成的癌症特异性胶原蛋白“同源三聚体”。

癌症特异性胶原蛋白的丢失可减少癌症进展，提高抗肿瘤免疫反应

为了研究这一观察的真实效果，研究人员创建了只在癌细胞中删除COL1a1的胰腺癌敲除小鼠模型。这种肿瘤特异性同源三聚体的缺失减少了癌细胞的增殖，并重新编程了肿瘤微生物组。这导致了较低的免疫抑制，这与增加T细胞浸润和消除癌细胞有关。

此外，这些敲除小鼠对抗PD1免疫疗法的反应更为积极，这表明靶向这种癌症特异性胶原蛋白有助于增强抗肿瘤免疫反应。

Kalluri说：“这一发现说明了小鼠模型的重要性，因为只有当我们注意到它们存活率的差异时，我们才发现这种异常胶原蛋白变体存在，并且是由癌细胞特异性产生的。”。“由于同三聚体相对于正常胶原蛋白的生成量非常小，因此如果没有特定的工具来区分，同三聚体将无法被检测到。”

肿瘤特异性胶原蛋白改变肿瘤微生物组和免疫特征

考虑到肠道和肿瘤微生物组群与免疫反应之间的关系，研究人员还探索了小鼠模型中的微生物组群。有趣的是，肿瘤特异性胶原蛋白的丢失导致肿瘤内细菌成分的变化。骨髓源性抑制细胞（MDSC）相应减少，T细胞增加，有助于获得良好的生存结果。

通过用抗生素破坏微生物群，这些作用被完全逆转，这表明癌症特异性胶原蛋白通过增强促瘤微生物群促进癌症进展。这是细胞外基质直接影响肿瘤微生物组的早期证据，这可以帮助研究人员了解癌细胞是如何对免疫反应产生这些适应性的。

进一步的研究阐明了这些发现背后的一些机制，表明癌症特异性胶原蛋白的丢失增加了CXCL16的水平，而CXCL16可以吸引T细胞，并减少了CXCL5的表达，而CXCL5可以吸引骨髓间充质干细胞。胶原同源三聚体的丢失也增加了基质中正常成纤维细胞胶原的数量，正如Kalluri的实验室先前所表明的那样，这抑制了肿瘤的进展。这些结果为癌症产生的同源三聚体影响可改变肿瘤免疫特征的信号通路提供了额外证据。

肿瘤特异性胶原蛋白及其受体代表了新的治疗靶点

该研究还发现，异常胶原蛋白通过与称为整合素α3的表面蛋白结合，上调与癌细胞增殖相关的信号通路。事实上，体内抑制整合素α3可增加T细胞浸润和延长存活时间，突出了这种相互作用是潜在治疗策略的一个非常特异的靶点。

Kalluri说：“正常人体中没有其他细胞能产生这种独特的胶原蛋白，因此它为开发高度特异性的治疗方法提供了巨大的潜力，可以改善患者对治疗的反应。”。“在许多层面上，这是一个基本的发现，也是基础科学如何揭示重要发现的一个主要例子，这些发现可能会使我们的患者受益。”

虽然目前的研究专门针对胰腺癌，但Kalluri指出，在其他癌症类型（包括肺癌和结肠癌）中也可以看到胶原蛋白同源三聚体，这意味着一种可能的统一原则，对癌症治疗具有广泛意义。