根据密歇根大学生命科学研究所的一项新研究，脂肪细胞分泌的一种激素可以抑制小鼠肝肿瘤的生长。

这一发现为开发针对肝癌(最常见的肝癌形式)的治疗方法提供了概念证明。

Jiandie Lin和他的团队以小鼠为模型，研究非酒精性脂肪肝如何影响分子和细胞变化，以及这些变化如何导致这种疾病的进展。虽然一开始是肝脏中相对良性的脂肪堆积，但这种疾病可能发展为非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，这会增加肝癌的风险。

肝脏包含许多不同类型的细胞，包括各种免疫细胞。利用单细胞RNA测序(一种探测复杂组织中单个细胞基因表达的技术)，Lin和他的团队之前构建了健康和NASH小鼠肝脏的肝细胞图谱和细胞间信号的蓝图。

在这项发表在《细胞代谢》杂志上的最新研究中，科学家们希望找出NASH状态中破坏平衡和这些细胞类型相互作用的特定分子变化，作为逆转NASH向癌症发展的潜在治疗靶点。

“NASH患者的肝癌不同于病毒性肝炎引起的癌症，因为它通常是在没有肝硬化的情况下发生的，”密歇根大学生命科学研究所的教员、该研究的资深作者林说。“我们怀疑不同的疾病机制可能与nash相关的肝癌有关。”

Lin和同事特别观察了两种类型的免疫细胞的变化，这些变化似乎有助于HCC的发展。在患有NASH的小鼠肝脏中，T细胞(通常抗击感染或受损细胞，如癌细胞的免疫细胞)显示出功能受损的特征。与此同时，研究小组发现，第二种被称为巨噬细胞的免疫细胞获得了通常与癌症相关的分子特征。

“我们在巨噬细胞和T细胞中看到的这些变化类似于肿瘤的微环境，但它们甚至在任何癌症变得明显之前就已经发生了，”林说，他也是密歇根大学医学院细胞和发育生物学教授。“这给了我们一个提示，也许这些肝脏微环境的变化可以为肝癌细胞的出现和生长提供肥沃的土壤。看起来肝脏一旦出现NASH，就已经在为癌细胞的生长做准备了。”

该团队还发现了一种作为疾病进展检查点的激素，它似乎有治疗的潜力:神经调节蛋白4，或NRG4。

林的团队先前揭示了nrg4 -一种主要由脂肪细胞分泌的激素，可以保护小鼠肝脏免受NASH的伤害，而这种激素的减少或丢失会导致更严重的肝脏疾病。

现在，研究小组发现这种激素可以抑制NASH小鼠的肝细胞癌。他们的发现表明，缺乏NRG4激素的小鼠比NRG4正常水平的小鼠发生更严重的NASH和更多的肝脏肿瘤。

当科学家们通过提高脂肪组织中NRG4的基因表达或用重组NRG4融合治疗小鼠来提高小鼠体内的激素水平时，增加的NRG4水平抑制了NASH型肝癌的进展。

“很多关于肝癌的研究都集中在癌变的肝细胞本身:它们是如何增殖的，以及它们是如何躲避免疫系统的，”林说。“但我们的发现打破了这种以肝脏为中心的框架，表明脂肪来源的激素实际上可以重新编程肝脏环境，对肝癌的发展有很大的影响。”

在将NRG4作为肝细胞癌的治疗手段之前，还需要进行更多的研究。Lin和他的团队现在计划研究提高这种激素有效性的方法，并更好地理解其对肝脏中巨噬细胞和T细胞调节的本质。