在最近发表在Cancer Research上的一项研究中，由德克萨斯理工大学健康科学中心 (TTUHSC) 医学院癌症中心主任、医学博士、医学博士 C. Patrick Reynolds 领导的一组研究人员试图扩展他的研究。实验室先前的研究表明，由称为 C-circles 的生物标志物识别的 ALT 肿瘤具有共同的生物学特性，该生物学具有可用于癌症治疗的脆弱性。这篇论文的标题是“癌症中端粒的替代延长导致 p53 功能重新激活的脆弱性”。

有一部分癌症主要产生不良结果，因为它们的细胞采用一种称为端粒替代延长(ALT) 的机制来维持端粒长度，以便它们可以继续生长和繁殖。端粒是染色体末端的帽子，可作为细胞内遗传信息的保护者。

为了继续生长和繁殖，癌细胞必须使用端粒维持机制 (TMM) 来维持其端粒。没有 TMM，端粒开始侵蚀，癌细胞死亡。最常见的 TMM 使用一种称为端粒酶的细胞酶，它能够将 DNA 添加到染色体末端。

然而，一些癌细胞能够在不开启端粒酶的情况下持续生长。相反，它们通过使用端粒交替延长 (ALT) 机制来生长，该机制可以在没有端粒酶的情况下修复端粒。已发现 ALT 在高危神经母细胞瘤和某些肉瘤中广泛存在，而 ALT 癌症是缺乏靶向治疗方法的主要临床挑战。

为了进行他们的研究，Reynolds 团队采用 C 环测定法来评估各种儿童和成人癌症。他们在儿童癌症（神经母细胞瘤和肉瘤）和成人癌症（乳腺癌、结肠癌和肺癌）中发现了 ALT 阳性。ALT 的发生率从 10% 到 78% 不等，具体取决于癌症的类型。

无论癌症类型如何，研究小组都表明，与端粒酶阳性癌症相比，ALT 癌细胞系对 DNA 损伤剂表现出高抗性。

“ALT癌症有功能失调的端粒，它提供了独特的脆弱性，可以作为新的治疗靶点，”雷诺兹说。“在癌症治疗中靶向 ALT 的一个重要方面是，与端粒酶不同，ALT 仅存在于癌细胞中。”

Reynolds 团队证明，ALT 癌细胞具有大量活化的 ATM（共济失调-毛细血管扩张症突变）激酶，可促进 ALT 癌症对化疗的耐药性。激酶是一种酶，它在称为磷酸化的过程中导致磷酸基团从高能、供磷酸盐分子转移到特定底物。ATM 是一种蛋白激酶，可磷酸化，从而激活几种关键蛋白质，这些蛋白质会引发 DNA 损伤，从而导致细胞周期停滞、DNA 修复或细胞凋亡（细胞死亡）。

为了在高度激活的 ATM 下存活，癌细胞必须使一种称为 p53 的肿瘤蛋白失活。许多 ALT 癌症具有突变的 p53，Reynolds 将其描述为固有的脆弱性，因为 ALT 癌细胞所需的高 ATM 激活也使这些细胞对活性 p53 高度敏感。

“我们专注于利用 ALT 癌症所依赖的 ATM 激酶激活，”雷诺兹说。“因为这要求 ALT 癌症通常通过突变使 p53 失活，所以这项研究的一个主要组成部分是测试 APR-246（一种重新激活 p53 的药物）对抗 ALT 癌症的能力，然后开发与 APR 一起使用的最佳药物组合- 246。”

Reynolds 说，他的团队假设 ALT 癌症能够耐受由于功能失调的 p53 引起的 ATM 激活，并且 ATM 激活了通过 APR-246 恢复功能的 p53。

“我们证明，与对端粒酶呈阳性的癌细胞系和异种移植物相比，APR-246 与伊立替康联合使用对 ALT 癌细胞系和异种移植物具有选择性细胞毒性，”Reynolds 说。“此外，该研究表明，ALT 癌细胞对 ATM 激酶的依赖性所带来的独特脆弱性在 ALT 癌症中很常见，这些癌症在儿童癌症（如神经母细胞瘤、横纹肌肉瘤和骨肉瘤）以及成人癌症（如三阴性乳腺癌、结肠癌和软组织肉瘤。”

Reynolds 表示，该项目的数据可以帮助为那些通过 C 环生物标志物很容易识别出 ALT 癌症的患者开展临床试验。

“我们现在已经证明它不仅仅是一种神经母细胞瘤，而且在许多其他类型的癌症中也发现了 ALT 中的 ATM 激活，这可能是这些癌症对化疗产生抗药性的原因，”雷诺兹说。“第二件事是了解 ALT 的工作原理以及如何靶向它将使未来能够开发临床试验，这可能使依赖 ALT 机制的肿瘤患者受益。”