心肌病不是一种统一的疾病。一个国际联盟在《科学》杂志上报道说，个体遗传缺陷以不同方式导致心力衰竭。

根据新发表的研究，该研究基于对健康和衰竭心脏的心脏细胞进行的首次全面单细胞分析，从而确定导致心肌病患者心力衰竭的分子和细胞机制是由每位患者携带的特定基因变异体决定的。

该研究表明，细胞类型组成和基因激活谱会根据遗传变异而变化。研究人员说，这些发现可以为靶向治疗的设计提供信息，这些靶向治疗考虑到每个患者的潜在基因缺陷，这些基因缺陷是导致他们特定形式的心肌病的原因。

该团队研究了 880,000 个单心脏细胞

检查来自 61 颗衰竭心脏和 18 颗健康供体心脏的约 880,000 个单细胞中激活的基因作为参考是一项复杂的工作，需要一个跨学科团队。这些器官由美国波士顿布莱根妇女医院、加拿大阿尔伯塔大学、巴特奥因豪森北莱茵-威斯特法伦州心脏和糖尿病中心、德国波鸿鲁尔大学和英国伦敦帝国理工学院采购。

领导该项目的资深作者是哈佛医学院医学和遗传学教授、布莱根妇女医院心脏病专家 Christine Seidman；哈佛医学院遗传学教授乔纳森·塞德曼；Norbert Hübner，Helmholtz Association (MDC) Max-Delbrück-Center for Molecular Medicine 和 Charité - Universitätsmedizin Berlin 心血管和代谢科学教授以及加拿大阿尔伯塔大学 Gavin Oudit 博士；Hendrik Milting 教授，NRW 心脏和糖尿病中心，Bad Oeynhausen，Ruhr University Bochum，德国；德国慕尼黑亥姆霍兹的 Matthias Heinig 博士；英国伦敦帝国理工学院国家心肺研究所的 Michela Noseda 博士和英国剑桥威康桑格研究所的 Sarah Teichmann 教授。共同第一作者是 Dr.

一种病因很多的病

科学家们专注于扩张型心肌病（DCM），这是导致心脏移植的最常见的心力衰竭形式。它涉及心室壁的扩张（扩张），特别是在左心室，即心脏的主要泵送室。心脏的肌肉变得虚弱，影响其收缩和泵血的能力，最终导致心力衰竭。该联盟研究了来自具有不同基因突变的患者的组织，这些基因突变通常会导致心肌病。这些突变发生在心脏中具有不同功能的蛋白质中，分析表明这些突变引发了不同的反应。

“我们在单细胞水平上研究了心脏组织中的致病基因变异，这使我们能够准确地绘制出特定的致病变异如何导致心脏功能障碍，”共同资深作者 Norbert Hübner 说。“据我们所知，这是第一次在心脏组织中进行此类分析，我们希望这种方法可以用于研究其他类型的遗传性心脏病。”

科学家们精确地描述了每颗心脏中的各种突变，并将它们相互比较，以及与健康心脏和扩张和功能障碍原因未知的心脏进行比较。使用单细胞测序方法对每种心脏细胞类型和众多亚型进行了一项一项分析。没有一个实验室可以单独处理生成的大量数据，但是来自不同学科的专家之间的密切合作使得从每个单独的拼图中拼凑出一幅连贯的画面成为可能。这项研究也是国际人类细胞图谱 (HCA) 联盟努力的一部分，该联盟旨在绘制人体中每种细胞类型的地图，作为了解人类健康以及诊断、监测和治疗疾病的基础。

“只有这种分辨率才能让我们看到心肌病不会统一触发相同的病理途径，”共同资深作者克里斯汀·塞德曼说。“相反，不同的突变引发了导致心力衰竭的特定和一些共同反应。这些基因型特异性反应指出了治疗机会，可能为精准靶向干预的发展提供信息，”Seidman 说。

过度活跃的结缔组织细胞

“例如，我们发现在 DCM 中观察到的纤维化——结缔组织的异常生长——并不是由心脏中成纤维细胞数量的增加引起的，”进行计算分析的 Matthias Heinig 说。“这些细胞的数量保持不变。但是现有的细胞变得更加活跃并产生更多的细胞外基质，这些细胞填充了结缔组织细胞之间的空间，”Eric Lindberg 补充道。因此，研究人员观察到的只是细胞亚型比例的变化，而不是纤维化细胞的过度生产，其标志是专门生产细胞外基质的成纤维细胞数量的增加。

“这种现象在 RBM20 基因突变患者的心脏中尤为明显，”Henrike Maatz 解释说。这一观察结果也反映在患者的病史中。平均而言，具有这种特定突变的患者比患有其他遗传形式的 DCM 的患者更早发生心力衰竭并需要移植。单细胞测序揭示了扩张心脏中一系列基因型特异性差异。

特定的变化模式

分析还表明，在患有致心律失常性心肌病 (ACM) 的人的心脏中——那些会导致危险的心律紊乱的人——肌肉细胞越来越多地被脂肪和结缔组织细胞所取代，尤其是在右心室。尽管这种形式的心肌病也可能是由几个基因的突变引起的，但该团队将分析重点放在蛋白质 plakophilin-2 或简称 PKP2 的基因上。他们比较了从右心室和左心室获得的细胞的细胞信号通路。研究结果确定了此类心肌病患者心肌细胞脂肪生成增加的原因。

“从心脏高度特化的细胞中获得的精确分子特征使我们能够预测细胞间的通讯途径，”Michela Noseda 说。研究小组发现，心肌病的不同遗传原因与细胞通信网络的特定异常有关。“这是驱动疾病的特定机制的明确证据。”

最后，科学家们使用人工智能从所有这些数据中开发出一个模型。基于各种细胞类型中分子变化的特定模式，该算法可以高度可信地预测存在哪种突变——确认基因和细胞活化的差异与特定基因的致病变异有关。

靶向治疗的生物标志物

研究人员说，最终目标是开发针对心脏病的个体化疗法，因为基因型特异性治疗可能更有效且副作用更少。该联盟已将其所有结果在线提供给科学界。塞德曼希望这一资源能够推动其他团体的研究，以确定预防心力衰竭的新疗法，心力衰竭在今天是一种无法治愈的疾病。

“我们调查了需要心脏移植的患者的组织；这是他们最后的选择，”Hendrik Milting 说。“我们希望未来的药物治疗至少能减缓疾病的进展——我们研究的数据将有助于实现这一目标。”

同时，研究小组已经确定了下一个任务。“我们研究的心脏组织来自处于疾病最后阶段的人，”第一作者之一丹尼尔雷查特说。“我们很高兴看到我们在疾病的早期发现了哪些变化，例如基于心内膜心肌活检。” Gavin Oudit 补充说，也许会发现能够阐明非常精确的疾病发病机制的生物标志物和途径，从而真正实现个性化医疗。