虽然Aduhelm是一种靶向淀粉样蛋白β (a β)的单克隆抗体，最近因其能够降低AD患者a β斑块负担而成为美国FDA批准的首个治疗阿尔茨海默病(AD)的药物，但其对认知功能的改善仍存在争议。此外，使用该抗体治疗的大约40%的患者出现了严重的副作用，包括脑水肿(ARIA-E)和出血(ARIA-H)，这可能与Aβ抗体结合小胶质细胞和巨噬细胞等免疫细胞Fc受体(FCR)时的大脑炎症反应有关，现在有了一个新的选择。

这些炎症副作用可引起小胶质细胞的死亡和突触的消除，甚至有可能加重AD患者的认知障碍。因此，目前基于Aβ抗体的免疫疗法由于其炎症副作用而存在弊大于利的固有风险。

为了克服这些问题，韩国科学技术院(KAIST)的研究团队开发了一种新型融合蛋白药物αAβ-Gas6，它通过与基于a β抗体的免疫疗法完全不同的机制有效消除a β。在AD小鼠模型中，αAβ-Gas6不仅以更高的效力清除了a β，而且还规避了传统抗体治疗相关的神经毒性炎症副作用。

他们的研究结果发表在8月4日的《自然医学》杂志上。

KAIST生物科学系副教授Chan Hyuk Kim和Won-Suk Chung说:“通过Aβ靶向抗体激活FcR诱导小胶质细胞介导的Aβ吞噬，但它也产生炎症信号，不可避免地损害脑组织。”

金教授和郑教授表示:“因此，我们利用吞噬细胞清除死细胞的efferocytosis，作为清除大脑中a β的替代途径。”胞浆增生伴随抗炎反应以维持组织内稳态。为了开发这一过程，我们设计了Gas6，这是一种可溶性接头蛋白，通过TAM吞噬细胞受体介导胞浆细胞增生，其目标特异性从死亡细胞重定向到a β斑块。”

教授和他们的团队证明，由此产生的αAβ- gas6不仅激活小胶质细胞，而且激活星形细胞吞噬，从而诱导Aβ吞噬，因为TAM吞噬受体在大脑中这两种主要吞噬细胞高度表达。重要的是，αAβ-Gas6促进了Aβ的稳健摄取，而不表现出任何炎症和神经毒性的迹象，这与使用Aβ单克隆抗体的治疗形成鲜明对比。此外，他们还表明，αAβ-Gas6大大减少了小胶质细胞对突触的过度消除，从而对AD模型小鼠产生更好的行为拯救作用。

“通过使用大脑淀粉样血管病(CAA)小鼠模型，一种由a β沉积在大脑血管壁内引起的脑血管疾病，我们还表明鞘内注射Gas6融合蛋白显著消除脑血管淀粉样蛋白，同时减少微出血。这些数据表明aAb-Gas6是消除a β而不加重caa相关微出血的有效治疗药物。”

金教授和郑教授表示:“我们认为，在不引起炎症副作用和突触丧失的情况下，可以成为治疗AD的突破口。”我们的方法有望成为一种新的治疗平台，不仅适用于AD。通过修改融合蛋白的靶特异性，gas6融合蛋白可以应用于各种神经系统疾病以及由毒性分子影响的自身免疫性疾病，这些毒性分子应该被清除而不会引起炎症反应。”

金教授和郑教授基于这种策略创立了“Illimis Therapeutics”，设计嵌合的Gas6融合蛋白，可以清除神经系统中的毒性聚集物。通过这家公司，他们计划进一步开发多种gas6融合蛋白，不仅针对Ab，也针对Tau治疗AD症状。